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异基因造血干细胞移植(allo-hsct)自70年代临床应用以来,已成为根治多种血液病的主要手段。非清髓性异基因造血干细胞移植术后,急性移植物抗宿主病(gvhd)的发病率和死亡率均高。近期,《lancet haematology》杂志上发表了一篇预防gvhd的相关研究,该研究评估了西罗莫司联合标准预防方案(环孢素和霉酚酸酯)在急性gvhd预防中的疗效。研究结果如何呢?一起来看下。
研究方法
这项多中心,随机,3期试验分别在美国、丹麦和德国的9个hsct中心进行。入组标准:可通过异基因hsct治疗的晚期血液系统恶性肿瘤患者,karnofsky评分≥60,年龄>50岁,或者年龄≤50岁,考虑为高剂量移植前预处理方案相关毒性的高风险患者。患者根据由移植中心分层的适应性随机化方案随机分配,接受标准gvhd预防方案(环孢素和霉酚酸酯)或三药联合方案(环孢素,霉酚酸酯和西罗莫司)治疗。
所有患者均在hsct前4、3、2天接受氟达拉滨(30mg/m2/天),并在hsct当天(第0天)接受2或3gy全身放疗。两个研究组的患者从hsct前3天开始口服5mg/kg环孢素每日2次,且(在没有gvhd的情况下)从第96天到第150天逐渐减量。标准组的患者从第0天到第30天口服霉酚酸酯15mg每日3次,之后改为每日2次直至第150天,且(在没有gvhd的情况下)在第180天逐渐减量。三联药组的患者口服霉酚酸酯剂量与标准组相同,但在第40天停药;在hsct前3天开始口服西罗莫司2mg每日1次,并调整以保持谷浓度在3-12ng/ml至第150天,且(在没有gvhd的情况下)在第180天逐渐减量。
主要终点是移植后第100天2-4级急性gvhd的累积发病率。次要终点是非复发死亡率,总生存率(os),无进展生存率(pfs),3-4级急性gvhd的累积发病率和慢性gvhd的累积发病率。对所有接受治疗并接受移植的患者进行疗效和安全性分析。根据不良事件的常用术语标准(ctcae)评估毒性反应。基于预先中期分析结果是无益的,根据数据和安全监测委员会的建议于2016年7月27日提前结束了研究(nct01231412)。
研究结果
2010年11月1日至2016年7月27日,研究共招募180名患者,其中167名患者接受了完整的研究干预,并纳入安全性和疗效分析:标准组77名患者,三联药组90名患者。
中位随访时间为48个月(iqr 31-60),与标准组相比,三联药组在第100天2-4级急性gvhd的累积发病率较低(26%[95%ci 17-35] vs 52%[95%ci 41-63])(如下图)。
1年和4年后,三联药组的非复发死亡率增加至4%(95%ci 0-9)和16%(95%ci 8-24),标准组增加至16%(95%ci 8-24)和32%(95%ci 21-43)(如图a)。
hsct后1年两组之间的复发或进展累积发生率无差异(三联药组为19%[95%ci 11-27],标准组为21%[95%ci 12-30]); hsct后4年两组之间的复发或进展累积发生率也无差异(三联药组为25%[95%ci 16-34],标准组为27%[95%ci 17-37])(如图b)。
三联药组1年和4年pfs分别为77%(95%ci 68-85)和59%(95%ci 49-70),标准组分别为64%(95%ci 53-74)和41%(95%ci 30-53%)(如图c)。
三联药组1年和4年os分别为86%(95%ci 78-93)和64%(95%ci 54 -75),标准组分别为70%(95%ci 60-80)和46%(95%ci 34-57)(如图d)。
两组的3-4级急性gvhd累积发病率无差异(三联药组为2%[95%ci 0-5],标准组为8%[95%ci 2-14];hr=0.55 [95%ci 0.16-1.96];p=0.36);慢性gvhd累积发病率也无差异(三联药组为49%[95%ci 39-59],标准组为50%[95%ci 39-61];hr=0.94[95%ci 0.62-1.40];p=0.74)。在两组中,最常见的4级ctcae或更强的毒性反应发生于肺部。
结论
与单独使用环孢素和霉酚酸酯治疗的患者相比,将西罗莫司加入环孢素和霉酚酸酯可显著降低急性gvhd患者的比例。基于这些结果,环孢素、霉酚酸酯和西罗莫司的联合治疗方案已成为fred hutchinson癌症研究中心用于非亲缘非清髓hsct治疗患者的新标准gvhd预防方案。
参考文献:brenda m sandmaier, brian kornblit, et al. addition of sirolimus to standard cyclosporine plus mycophenolate mofetil-based graft-versus-host disease prophylaxis for patients after unrelated non-myeloablative haemopoietic stem cell transplantation: a multicentre, randomised, phase 3 trial. the lancet haematology, june 24, 2019. http://dx.doi.org/10.1016/s2352-3026(19)30088-2.
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